Tratamiento de los inhibidores

El desarrollo de anticuerpos anti-factor VIII (inhibidores) es la complicación más grave relacionada con el tratamiento de la hemofilia A. Estos convierten en ineficaz el tratamiento y aumentan el riesgo de hemorragias incontroladas, disminuyendo la calidad de vida y aumentando los costes sanitarios y la morbilidad de los pacientes.

El tratamiento actual ofrece varias alternativas:

  • Agentes bypass para tratar y prevenir las hemorragias. 
  • Inducción a la tolerancia inmunitaria (ITI) o Inmunotolerancia para tratar de erradicar los inhibidores.

Para algunos pacientes con inhibidores de bajo título y baja respuesta inhibitoria al inhibidor existe la posibilidad de aumentar la dosis de FVIII como tratamiento. 

Agentes bypass, aPCC y rFVII

  • aPCC o complejo protrombínico activado, es un complejo de origen plasmático que contiene los factores II, IX y X principalmente no activados, así como el factor VII activado. Está indicado* en el tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A con inhibidores.
     
  • rFVII, Factor FVII recombinante: Eptacog alfa es un factor de coagulación VII recombinante activado indicado* para el tratamiento y prevención de hemorragias y en casos de cirugía o procedimientos invasivos en los siguientes grupos de pacientes:
    • En pacientes con hemofilia congénita con inhibidores de los factores de coagulación VIII o IX > 5 Unidades Bethesda (UB).
    • En pacientes con hemofilia congénita que se espera que tengan una respuesta anamnésica alta a la administración de factor VIII o factor IX.
    • En pacientes con hemofilia adquirida.
    • En pacientes con deficiencia congénita de factor VII.
    • En pacientes con trombastenia de Glanzmann con anticuerpos a GP IIb-IIIa y/o HLA y con rechazo previo o presente a transfusiones de plaquetas.
Agentes bypass, aPCC y rFVII 1, 2

Inducción a la tolerancia inmunitaria o Inmunotolerancia: erradicar los inhibidores

  • La inducción a la tolerancia inmunitaria (ITI) o Inmunotolerancia es la exposición de manera frecuente e intensa al FVIII hasta que se consigue la aceptación y se restaura la actividad normal del factor.
  • El objetivo de la ITI es la erradicación permanente del inhibidor y el restablecimiento de la eficacia clínica de los concentrados de FVIII.
  • La principal complicación que sufren los pacientes con inhibidores es la dificultad para controlar la hemorragia, lo que a menudo puede tratarse con agentes by pass mientras se consigue la tolerancia inmunitaria completa y la erradicación del inhibidor.
Inducción a la tolerancia inmunitaria o Inmunotolerancia: erradicar los inhibidores

Inmunotolerancia: –40 años de experiencia

  • La experiencia durante 40 años ha demostrado tasas de éxito de entre el 60 y el 80 % en los pacientes con inhibidores que recibieron un tratamiento de inmunotolerancia.1-3
  • Se requiere la erradicación del inhibidor para garantizar la calidad de vida y la reducción de la morbilidad a largo plazo.
Inmunotolerancia: –40 años de experiencia

Protocolos clásicos de inmunotolerancia

  • Resumen de los principales protocolos de inducción a la tolerancia inmunitaria 5

Los tratamientos pueden variar de centro a centro, pero la mayoría de los tratamientos usados actualmente se basan en estos protocolos.

Protocolos clásicos de inmunotolerancia

Factores predictivos de éxito de la ITI

  • Se han identificado de forma retrospectiva parámetros que influyen tanto en el tiempo como en la tasa de éxito de la consecución de la ITI en pacientes con títulos altos de inhibidores 6

Modificado de Di Michele DM. J. Thromb Haemost. 2011 6

Factores predictivos de éxito de la ITI

Inmunotolerancias según el tipo de FVIII

A pesar de cuarenta años de experiencia clínica, aún no se ha establecido la pauta óptima para alcanzar la tolerancia inmunitaria, incluso en la elección del producto. Esto se debe en gran parte a la falta de ensayos clínicos a gran escala y rigurosos metodológicamente 7

Sin embargo varios estudios han demostrado el éxito en el tratamiento, incluso en pacientes con factores de riesgo, que reciben tratamiento con concentrados plasmáticos o recombinantes. Siendo el promedio de éxito total de las ITI del 75% 8-20

Inmunotolerancias según el tipo de FVIII

Papel del FVW en la Inmunotolerancia con concentrados plasmáticos

  • Existen hipótesis que explican por qué la existencia del FVW en concentrados plasmáticos de FVIII puede aumentar la eficacia de la
    ITI 21-22 estos se deben a:
    • El bloqueo del complejo FVIII/FVW al punto de unión de los anticuerpos anti-FVIII en los epítopos localizados en los dominios A3 y C2. Esto se debe a la unión del FVIII al FVW en las cadenas ligeras.
    • La presentación prolongada del FVIII al sistema inmunitario.
    • El efecto inmunomodulador del FVW.
  • Existen varios estudios in vitro e in vivo publicados que describen:
    • La actividad inhibidora más baja frente al complejo FVIII/FVW en comparación con el FVIII recombinante en plasmas con inhibidores (con especificidad anti-C2) 21-25
    • La recuperación más alta cuando el concentrado de FVIII infundido contenía el FVW durante el tratamiento de pacientes con hemofilia A y un inhibidor 23-26

"Native pdFVIII/VWF complex has lower sensitivity to FVIII inhibitors than the combination of isolated FVIII and VWF proteins. Impact on Bethesda assay titration of FVIII inhibitors." Bravo MI. Haemophilia 2014 27

  • Objetivo: analizar la reactividad de los inhibidores en diferentes concentrados del FVIII/FVW, derivados del plasma y recombinantes.
  • Resultados:
    • Los títulos de los inhibidores en plasma humano y en el complejo plasmático FVIII con FVW fueron en todo momento comparables.
    • Los títulos para todos los concentrados de FVIII aislado fueron significativamente más altos que los de plasma humano o los del complejo plasmático FVIII con FVW (1,4 a 1,9 veces)

"Beneficial effect of VWF in FVIII recovery of different FVIII concentrates in a mouse model of severe hemophilia with high inhibitor titers" Bravo MI. J Thromb Haemost., 2015 28

  • Objetivo: evaluar en un modelo de ratón con hemofilia grave las diferencias de recuperación in vivo del FVIII en presencia de niveles altos de inhibidor entre diferentes concentrados de FVIII (con o sin FVW) (>5 UB).
  • Resultados:
    • En presencia de títulos altos de inhibidores, la recuperación del FVIII fue más alta para FVIII con FVW plasmático en comparación con los concentrados de FVIII aislado (20,8 % frente al 5,4 % para FVIII recombinantes y 1,2 % para FVIII plasmáticos).
    • Se observó el mismo comportamiento en los inhibidores con títulos bajos: 71,1 % frente al 31,4 % para FVIII recombinantes y 25 % para FVIII plasmáticos.
The role of VWF in immune tolerance induction with pdFVIII/FVW concentrates

Aspectos económicos de la ITI

El tratamiento de los pacientes hemofílicos con inhibidores es costoso, independientemente del método de tratamiento escogido. Aunque el tratamiento de ITI se asocie con un alto coste inicial, los costes totales son sustancialmente más bajos que el tratamiento profiláctico con agentes bypass 29

En un análisis de costes publicado recientemente sobre el tratamiento de los pacientes con inhibidores en el que se analiza la inmunotolerancia frente al tratamiento con agentes bypass (en profilaxis y a demanda) se concluye: 29

  • La ITI era menos costosa que ambos tratamientos con agentes bypass, profiláctico y a demanda.
  • A pesar de que el tratamiento con agentes bypass a demanda no es sustancialmente más caro, conlleva mucho más riesgo para el paciente. Ya que se producen cuatro veces más hemorragias, lo que afecta significativamente la calidad de vida del paciente.
  • Como consecuencia, la ITI se asocia a menores costes de por vida en comparación con el tratamiento a demanda o profiláctico con agentes bypass.
  • El beneficio económico del tratamiento de ITI se refleja en mayor medida cuanto antes se comience la terapia.
Aspectos económicos de la ITI

RECURSOS PARA USTED 

 

Es importante tener en cuenta que el tratamiento varía según el paciente. Asegúrese de consultar a un profesional sanitario antes de tomar cualquier decisión respecto al tratamiento y continúe manteniéndose informado para facilitar su atención médica.

RECURSOS PARA USTED 

Es importante tener en cuenta que el tratamiento varía según el paciente. Asegúrese de consultar a un profesional sanitario antes de tomar cualquier decisión respecto al tratamiento y continúe manteniéndose informado para facilitar su atención médica.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Coppola A., Di Minno MN. , Santagostino E. Optimizing management of immune tolerance induction in patients with severe haemophilia A and inhibitors: towards evidence-based approaches. Br J Haematol. 2010; 150:515–28.
  2. Brackmann H. et al. Immune tolerance for the treatment of FVIII inhibitors - Twenty years "Bonn protocol". Vox Sang 1996; 70 (Suppl. 1):30-35.
  3. Dimichele D. The North American Immune Tolerance Registry: contributions to the thirty-year experience with immune tolerance therapy. Haemophilia 2009; 15:320–8.
  4. Mariani G, Kroner B. Immune Tolerance Study Group (ITSG). Immune tolerance in hemophilia with factor VIII inhibitors: predictors of success. Haematologica 2001; 86:1186–93.
  5. Benson G. et al. Immune tolerance induction in patients with severe hemophilia with inhibitors: expert panel views and recommendations for clinical practice. Eur J Haematol 2012 May; 88(5):371-9.
  6. Di Michele DM. Immune tolerance induction in haemophilia: evidence and the way forward. J.Thromb Haemost. 2011 Jul;9 Suppl 1:216-25.
  7. Di Minno G., Coppola A. A role for von Willebrand factor in immune tolerance induction in patients with haemophilia A and inhibitors? Blood Transfus. 2011 May; 9(Suppl 2): s14–s20.
  8. Kreuz W. et al. First prospective report on immune tolerance in poor risk haemophilia A inhibitor patients with a single factor VIII/von Willebrand factor concentrate in an observational immune tolerance induction study. Haemophilia 2016 Jan; 22(1):87-95.
  9. Rangarajan S. et al. Adult hemophilia A patients with inhibitors: successful ITI with a single FVIII/VWF product. Haemophilia 2014 Nov; 20(6):e414-7.
  10. Oldenburg J. et al. Primary and rescue ITI in children and adults: a multicenter international study with a VWF-containing plasma-derived FVIII concentrate". Haemophilia 2014 Jan; 20(1):83-91.
  11. Hay CR. et al. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood 2012 Feb 9; 119(6):1335-44.
  12. Kurth M. et al. The use of a single von Willebrand factor-containing, plasma-derived FVIII product in hemophilia A immune tolerance induction: the US experience. J Thromb Haemost. 2011 Nov; 9(11):2229-34.
  13. Callaghan MU. et al. Immune tolerance induction in 31 children with haemophilia A: is ITI less successful in African Americans? Haemophilia 2011 May; 17(3):483-9.
  14. Ter Avest PC. et al Successful low dose immune tolerance induction in severe haemophilia A with inhibitors below 40 Bethesda Units. Haemophilia 2010 May;16(102):71-9.
  15. Valentino LA. et al. Experience with a third generation recombinant factor VIII concentrate for immune tolerance induction in patients with haemophilia A. Haemophilia 2009 May; 15(3):718-26.
  16. Grenninger DA. et al. The use of factor VIII/von Willebrand factor concentrate for immune tolerance induction in haemophilia A patients with high-titer inhibitors: association of clinical outcome with inhibitor epitope profile. Haemophilia 2008 Mar;14(2):295-302.
  17. Kurth M.A. et al. Immune tolerance therapy utilizing factor VIII/von Willebrand factor concentrate in haemophilia A patients with high titer factor VIII inhibitors. Haemophilia 2008 Jan;14(1):50-5.
  18. Gringeri A. et al. Immune tolerance induction with a high purity von Willebrand factor/VIII complex concentrate in haemophilia A patients with inhibitors at high risk of a poor response. Haemophilia 2007 Jul; 13(4):373-9.
  19. Barnes C. et al. Canadian multi-institutional survey of immune tolerance therapy (ITT) -- experience with the use of recombinant factor VIII for ITT. Haemophilia 2006 Jan; 12(1):1-6.
  20. Rocino A. et al. "Immune tolerance induction with recombinant factor VIII in hemophilia A patients with high responding inhibitors" Haematologica 2006 Apr;91(4):558-61.
  21. Kallas A. and Talpsep T. von Willebrand factor in factor VIII concentrates protects against neutralization by factor VIII antibodies of haemophilia A patients. Haemophilia 2001 Jul;7(4):375-80.
  22. Astermark J. et al. Impact of inhibitor epitope profile on the neutralizing effect against plasma-derived and recombinant factor VIII concentrates in vitro. Haemophilia 2003 Sep; 9(5):567-72.
  23. Berntorp et al. Variation in factor VIII inhibitor reactivity with different commercial factor VIII preparations. Haemophilia 1996 Apr; 2(2):95-9.
  24. Suzuki T. et al. Factor VIII inhibitor antibodies with C2 domain specificity are less inhibitory to factor VIII complexed with von Willebrand factor. Thromb Haemost. 1996 Nov; 76(5):749-54.
  25. Gensana M. et al. Influence of von Willebrand factor on the reactivity of human factor VIII inhibitors with factor VIII. Haemophilia 2001 Jul; 7(4):369-74.
  26. Inoue T. et al. Higher recovery of factor VIII (FVIII) with intermediate FVIII/von Willebrand factor concentrate than with recombinant FVIII in a haemophilia A patient with an inhibitor. Haemophilia 2006 Jan; 12(1):110-3.
  27. Bravo M.I. et al. Native plasma-derived FVIII/VWF complex has lower sensitivity to FVIII inhibitors than the combination of isolated FVIII and VWF proteins. Impact on Bethesda assay titration of FVIII inhibitors." Haemophilia 2014 November; 20(6): 905–911.
  28. Bravo M.I. et al. Beneficial effect of VWF in FVIII recovery of different FVIII concentrates in a mouse model of severe hemophilia with high inhibitor titers Thromb Haemost., June 2015, Volume 13, Issue Supplement S2, Pages 826-827.
  29. Earnshaw SR. et al. Factor VIII alloantibody inhibitors: cost analysis of immune tolerance induction vs. prophylaxis and on-demand with bypass treatment. Haemophilia 2015 May; 21(3):310-9.